Седативно-снотворные и анксиолитические средства

 Седативно-снотворные средства являются депрессантами центральной нерв­ной системы (ЦНС), обладающими антифобическими успокаивающими свойства­ми в низких дозах и седативно-снотворным эффектом в более высоких дозах. При­менение этих фармакологических средств началось с введения в лечебную практи­ку бромида в 1850-х гг. После появления в 1903 г. одного из первых барбитуратов — барбитала, клинический и коммерческий успех этого препарата стимулиро­вал создание свыше двух тысяч видов барбитуратов. Введение хлордиазепоксида (либриум) в 1961 г. послужило началом широкого использования бензодиазепинов из-за их преимуществ перед барбитуратами, к числу которых относятся: мень­шее количество побочных эффектов, связанных с влиянием на ЦНС и угнетением дыхания; большая разница в дозах приема препарата для достижения анксиолитического и успокаивающего эффектов; низкая способность к развитию толерантно­сти и зависимости; и сниженный потенциал злоупотребления. Все эти преимуще­ства привели, в конечном счете, к широкому распространению бензодиазепинов в медицинской практике. Но важно знать, что для препаратов этого класса различие между привыканием к чрезмерному употреблению (пристрастием) и зависимос­тью становится жизненно важным.

Эпидемиология

Следующая эпидемиологическая информация по седативно-снотворным сред­ствам отражает применение их как терапевтических агентов, а не как препаратов, которыми злоупотребляют.

• Со времени их введения в практику бензодиазепины были среди наиболее часто назначаемых врачами препаратов в 1988 г. приблизительно 88 млн. рецеп­тов было выписано в основном для лечения эмоциональных расстройств. • Приблизительно 12.5 % взрослого населения применяют прописываемый анксиолитик периодически в течение года, около 2 % населения принимают анксиолитики ежедневно.

• Врачи, оказывающие первичную помощь, выписывают больше половины всех рецептов  на препараты этой группы, назначая в основном бензодиазепины. • Применение анксиолитиков в лечебных целях наиболее распространено сре­ди пациентов в возрасте 60-70 лет, причем вдвое больше среди женщин, чем среди мужчин.

• 50 % больных, применяющих бензодиазепины, получают их в качестве лече­ния при первичном психическом расстройстве.

• Более пожилые пациенты, пациенты с большим числом физических недомо­ганий и пациенты с хроническим психическим заболеванием чаще требуют дли­тельной терапии бензодиазенинами.

• По данным Национальной семейной службы по злоупотреблению лекарства­ми (1991), показатель ежегодного и ежемесячного использования бензодиазепинов в немедицинских целях колеблется от 1.9 % и 0.7% в возрастной группе от 18 до 25 лет до 0,7 % и 0.3% в возрастной группе старше 35 лет.

• Передозировка бензодиазепинов наиболее часто встречается при суицидных попытках или суицидальном поведении больных.

Хотя среди основного населения отмечается относительно низкий уровень зло­употребления бензодиазенинами, лица, длительно их принимающие, имеют значи­тельный риск развития толерантности и зависимости, особенно при применении короткодействующих, высокоэффективных препаратов (медазолам, триазолам). Другие факторы риска, способствующие развитию зависимости от бензодиазепинов, включают: лечение этими препаратами на протяжении более 4 нед, повышен­ную дозировку при приеме и злоупотребление препаратом в прошлом. Чрезмерное беспокойство пациентов по поводу возможного развития пристрастия к этим ле­карственным препаратам привело в последнее десятилетие не только к значитель­ному снижению количества прописываемых рецептов на седативно-снотворные средства, но даже к отказу в некоторых случаях от соответствующей терапии.

Фармакология

Структура и фармакокинетика

Бензодиазепины

Структура клинически важных бензодиазепинов включает бензольное кольцо, прикрепленное к семичленному 1,4-диазепиновому кольцу. Заместитель­ные группы R1-R7 изменяют силу и активность различных препаратов. Флумазенил, антагонист бензодиазепинов, имеет удивительно похожую структуру.

Пути введения бензодиазепинов многочисленны (через рот, внутривенно и ректально), и все они обеспечивают высокую биодоступность. При попадании в организм бензодиазепины метаболизируются микросомальными ферментами пе­чени как до активных, так и до неактивных метаболитов. Хотя период полувыведе­ния из плазмы крови флуразепама составляет около 2-3 ч, его основной метаболит N-дезалкилфлуразепам остается активным в течение более 50 ч. Этот тип активно­го метаболита увеличивает продолжительность действия многих бензодиазепинов и способствует развитию зависимости. Ферменты печени метаболизируют бензо­диазепины и их метаболиты посредством конъюгации перед тем, как они, в конеч­ном итоге, выделяются с мочой. Для пациентов с печеночной недостаточностью бензодиазепины, такие как оксазепам, имеющие относительно более высокий по­чечный метаболизм, должны быть препаратами выбора.

Благодаря липофильным свойствам бензодиазепины имеют две важные осо­бенности: во-первых, бензодиазепины и их метаболиты очень хорошо связываются с белками плазмы (при уровнях, колеблющихся от 70 % для алпразолама и до 99% Для диазенама); во-вторых, липофильность веществ способствует ускорению прохождения препарата через гематоэнцефалический барьер (в центральную нервную систему).

Механизм действия

Как бензодиазепины, так и барбитураты взаимодействуют с рецептором у-ами-номасляной кислоты (ГАМК). ГАМК является основным тормозным нейромедиатором в ЦНС, который вызывает аллостерическое изменение ГАМК-рецептора пос­ле связывания. Это изменение индуцирует повышенное выделение хлорида, кото­рый гиперполяризует клетки. Хотя бензодиазепины и барбитураты об­легчают воздействие ГАМК на ГАМК-рецептор, различия в их взаимодействии с рецептором объясняют и некоторые отличия в клинических эффектах препаратов.

Бензодиазепины потенцируют действие ГАМК. Присоединение препарата приводит к более прочному связыванию ГАМК с каналом и повышает частоту открытия канала в присутствии ГАМК. Однако бензодиазепины не обладают прямой агонистической активностью по отношению к ГАМК-рецептору.

Барбитураты также облегчают воздействие ГАМК на рецепторы путем стабилизации хлорного канала в его открытой конфигурации. Эта стабилизация дольше удерживает канал открытым и повышает выход ионов хлора. В очень высоких концентрациях барбитураты действительно обладают прямой агонистической активностью по отношению к ГАМК-рецептору. Индуцируемое барбитуратами нейрональное торможение объясняет повышенную опасность угнетения ЦНС, вероятного наступления комы и смерти при передозировке барбитуратов. Барбитураты также угнетают быстрый разряд потенциалзависимых натриевых каналов. Это дей­ствие объясняет их способность тормозить пароксизмальную активность,

Другие препараты различной структуры с похожими эффектами

Метилприлон — структурно отличный, но функционально схожий с секобарбиталом в отношении ферментной индукции, интоксикации, зависимости и толе­рантности.

Глутетимид — действия этого препарата сходны с эффектами барбитуратов. Он имеет высокий потенциал привыкания.

Мепробомат — анксиолитический препарат, по своим свойствам близок к бен-зодиазспинам, но может иметь более высокий потенциал привыкания,

Золпидем — по химическому строению не относится к бензодиазепинам, но присоединяется к бензодиазепинсвязывающему участку ГАМК-рецептора и обла­дает похожим эффектом.

Метаквалоп (кваалуд, сопорс, лудес) — представитель класса седативно-снотворных препаратов, который часто вызывает привыкание. Впервые синтезирован­ный в Индии как антималярийный препарат, метаквалон был апробирован в США в 1965 г. как седативно-снотворное средство, не вызывающее пристрастия. Препа­рат имеет (фармакологические свойства, близкие барбитуратам, но обладает боль­шим эйфорическим эффектом. Сообщалось, что метаквалон в сочетании с другими депрессантами оказывает дополнительное угнетающее воздействие на ЦНС. На­конец, метаквалон, продаваемый на "улицах", обычно содержит примеси, такие как барбитураты и бензодиазепины.

Последствия применения

Седативно-снотворные средства оказывают несколько эффектов вне централь­ной нервной системы, и эти эффекты варьируют в зависимости от величины при­нятой дозы препарата. Бензодиазепины и барбитураты обладают сходным депрессивным действием на ЦНС, которое при повышении дозы развивается следую­щим образом-

Следующим образом

1) седативный эффект, сниженное чувство тревоги и расторможенность;

2) гипноз и стимуляция засыпания, повышенная продолжительность сна;

3) анестезия с потерей сознания, амнезия и сниженная рефлекторная активность.

РАЦИОНАЛЬНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ

• Всегда лечить синдром, для которого назначены бензодиазепины

• Преимущества бензодиазепинов перед барбитуратами: большая разница в дозах приема препарата для достижения анксиолитического и успокаивающего эффекта; меньшая способность вызывать толерантность и зависимость; более низкий потен­циал для развития злоупотребления

• Применять нефармакологические методы лечения, когда это показано

• Избегать бессрочного лечения (при бессоннице, при стрессорных ситуациях)

• Оценивать риск и пользу для каждого индивидуального случая лечения бензодиа-

зепинами

Подбирать дозу для оптимизации терапевтических эффектов и минимизации по­бочных эффектов

• Выявлять случаи злоупотребления (неконтролируемое увеличение дозы или обра­щение к другим врачам)

• Снижать дозу после проведения начального этапа лечения, чтобы определить не­обходимость в дальнейшей терапии

• Пересмотреть диагноз, если пациент плохо реагирует на предложенный способ ле­чения, при необходимости продлить медикаментозное лечение или увеличить дозы приема лекарственных препаратов

В отличие от бензодиазепинов барбитураты сами могут вызвать депрессию продолговатого мозга, приводящую к угнетению дыхания и к коме. При дозах, в три раза превышающих гипнотические уровни, нейрогенная дыхательная стиму­ляция резко снижается. При больших дозах нарушается хеморецепторная стиму­ляция дыхания, при очень высоких дозах снижается гипоксическая стимуляция (летальная доза 6-Юг фенобарбитала за один прием)

Два препарата демонстрируют совершенно различные эффекты на формиро­вание обратной связи в мозге. При дозах, выше терапевтических, бензодиазепины оказывают только минимальный усиливающий эффект на мозг, в то время как барбитураты обладают усиливающим воздействием даже при терапевтических дозах. Эти различия, возможно, объясняют сниженный потенциал привыкания к бензодиазенинам по сравнению с барбитуратами.

Использование в клинической практике

Благодаря наличию описанных выше свойств седативно-снотворные средства являются основными лекарственными препаратами при длительной терапии па­нических расстройств, состояний тревоги и при кратковременном лечении нару­шений сна и алкогольного синдрома отмены. В качестве нежелательного побочно­го эффекта эти препараты могут привести к развитию физической зависимости, которая отличается от пристрастия к седативно-снотворным препаратам. Хотя пре­кращение терапии бензодиазенинами или барбитуратами у пациентов с зависимос­тью может вызвать типичные проявления синдрома отмены, эти пациенты не теря­ют контроль над применением препарата. Страх развития пристрастия к препара­там должен уравновешиваться потенциальной пользой терапевтического воздей­ствия этих лекарственных средств.

Седативно-снотворные препараты не рекомендуется прописывать без должных показаний, но не следует, и отказывать в них пациентам из-за чрезмерного страха перед возможным развитием у них злоупотребления. Каждое из следующих положений важно учитывать, если есть опасения относительно возможности привыкания пациента к чрезмерному приему препарата при длительной терапии бензодиазенинами или барбитуратами. При каждом визите пациента врач должен заново оценивать необходимость применения седативно-снотворны средств, а не возобновлять назначение этих препаратов без разбора.

Зависимость

Хотя зависимость редко возникает у пациентов при непродолжительной терапии, развитие ее коррелирует с длительностью лечения (более 4-6 нед), повышении одной дозой приема препаратов, злоупотреблением лекарствами в прошлом, приеме: более эффективных агентов короткого действия. Применение препаратов длительного действия с низкой эффективностью в терапевтических дозах вызывает зависимость относительно редко. Прекращение применения препарата у пациентов зависимостью имеет три особенности (первые две наиболее характерны при прекращении употребления бензодиазепинов).

Рецидив первоначальных симптомов. С течением времени ранее ликвидированные симптомы, обычно чувство тревоги, будут вновь появляться в период отмены препаратов, причем они не будут отличаться от первоначальных, из-за которых пациент лечился. Лишь развитие панического состояния редко повторяется после отмены бензодиазепинов. Рецидивы первоначальных симптомов обычно требую возобновления терапии.

Симптомы отдачи (особенно чувство тревоги). После отмены препаратов чувство тревоги, бессонница, панические реакции и другие первоначальные симптомы возобновляются, но отличаются большей интенсивностью, чем до начала лекарственной терапии. У некоторых пациентов может развиваться такое состояние периода приема бензодиазепинов короткого действия, таких как триазолам.

Синдром отмены. Хотя синдром отмены одинаков для всех седативно-снотворных средств, прекращение приема барбитуратов и высокоэффективных бензодиазепинов

ХАРАКТЕРНЫЕ ЧЕРТЫ СИНДРОМА ОТМЕНЫ

СЕДАТИВНО-СНОТВОРНЫХ СРЕДСТВ

Изменения настроения — раздражительность, эмоциональная депрессия, дисфория, апатия Тошнота и рвота Недомогание и слабость Ортостатическая гипотензия Сенсорные нарушения — раздвоенное видение, гиперчувствительность к све­ту, звуку, прикосновению и к запахам Ослабленная память и нарушение спо­собности к концентрации внимания Бессонница Судорожные припадки

Миоклонические судороги Атаксия Шум в ушах Приступы паники Делирий

Вегетативная гиперактивность Сильный тремор рук, языка или век

зодиазепинов короткого действия приводит к более серьезным последствиям. Сим­птомы синдрома отмены не соответствуют специфическому паттерну. Степень тяжести синдрома отмены зависит от дозы и длительности приема препарата. При наиболее тяжелых и осложненных синдромах отмены пациенты могут испытывать делирий, амнестический синдром, припадки, галлюцинации, гипертермию, сердечно-сосудистый коллапс, может наступить смерть.

Синдромы отмены короткодействующих барбитуратов обычно начинаются через 12-24 ч после прекращения применения препарата и достигают пика тяжес­ти проявлений через 1-3 дня. Для короткодействующих бензодиазепинов (напри­мер, алпразолама) пик наступает через 2-4 дня после их отмены. Реакции синдро­ма отмены длительнодействующих барбитуратов или бензодиазепинов обычно достигают максимума между 5-м и 8-м днями после прекращения приема

Толерантность

Фармакокинетическая и фармакодинамическая толерантность возникает в ответ на введение седативно-снотворных средств. Особенно важной является пе­рекрестная толерантность, которая развивается к другим седативным средствам (бензодиазепинам), этанолу и газообразным анестетикам. Толерантность и пере­крестная толерантность требуют коррекции терапевтических доз приема препара­та для эффективного управления процессом лечения.

Передозировка

При монотерапии бензодиазепины оказывают минимальные угнетающие ды­хание эффекты и имеют намного больший терапевтический индекс, чем барбитураты. По этой причине передозировка бензодиазепинов, применяемых без других лекарств, редко является смертельной. Однако при использовании бензодиазепи­нов в сочетании с другими препаратами, особенно с алкоголем, вероятность леталь­ного исхода от передозировки значительно возрастает. Симптомы передозировки бензодиазепинов и барбитуратов очень похожи: начальная фаза возбуждения предшествует сонливости, дизартрии или спутанности сознания. Сопутству­ющий прием алкоголя вместе с бензодиазенинами может вызвать тяжелое угнете­ние дыхания, приводящее к коме.

СИМПТОМЫ ПЕРЕДОЗИРОВКИ СЕДАТИВНО-СНОТВОРНЫХ СРЕДСТВ

Невнятная речь Неустойчивая походка

Устойчивый нистагм (вертикальный или горизонтальный) Сужение или расширение зрачков Замедленное время реакции Угнетение дыхания

ВОЗМОЖНЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ПЕРЕДОЗИРОВКИ СЕДАТИВНО-СНОТВОРНЫХ СРЕДСТВ

Пневмония Отек легких Гипотензия

Почечная недостаточность Волдыри на коже

В серьезных случаях передозировки седативно-снотворных средств пневмо­ния или отек легких (у пациентов с ослабленной миокардиальной функцией) мо­гут осложнить течение интоксикации. Кроме того, падение кровяного давления приводит к развитию гипотензивного шока и почечной недостаточности. Иногда на коже появляются волдыри, что считается неспецифическим диагно